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触发因素,促进因素 和 加重因素: 帕金森病的新假设

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帕金森病仍然是医学界最难以捉摸的问题之一。尽管近年来该领域取有所进展,但在绝大多数情况下,我们仍然不知道它是如何开始的,如何影响它的发展,以及为什么它的外观和感觉因人而异。更重要的是,经过数十亿美元和无数小时花費在世界各地的实验室,我们仍然没有任何可以改变疾病进展的疗法。

Michaela Johnson博士, Viviane Labrie教授,Lena Brundin教授, Patrik  Brundin 教授 和本人(Benjamin Stecher),在 ”神经科学趋势” 刊物发表的一篇论文中, 我们提出了一个可能的解释为什么我们无法理解帕金森病。我们认为,部分原因是我们花了数十年的时间研究帕金森病,好像当作它是一个疾病,单一病原。 到目前为止,研究帕金森病的实验室仍然尽其所能减少模型中的变异量,试图将其作为一种疾病进行研究。 但是走进任何患有帕金森病的人的房间, 你会看到各种不同的症状, 从震颤到蹒跚的步态到僵硬到弯腰的姿势到冰冻的面孔,再到上面所有的独特组合。 而且,如果你和他们谈论他们的疾病,你会听到慢性疼痛,睡眠障碍,言语问题,幻觉等等。 一种疾病怎么可能解释这一切?

我们建议的是,这不是一个疾病,而是一系列不同的疾病,这些疾病在帕金森病的广泛标签下被混为一谈。 但我们并不是第一个认为帕金森症是一系列疾病的总称的人。 我们提出的新观点是, 我们认为导致这些疾病的因素可以分为三类,我们称之为触发因素,促进因素和加重因素。 这些因素与一种疾病的不同阶段相对应,并对导致帕金森病及其进展的事件连锁反应进行分类。

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‘触发因素’是推动事物发展的火花。 它们通常在症状出现之前数十年发生,并且可能在接触某些杀虫剂或感染后在肠道或鼻子中开始。 然而,大多数人接触这些触发因素永远不会患帕金森病,因为他们没有“促进因素”。促进因素使初始触发因素引起进一步的损害,例如慢性炎症或某些基因突变。 如果触发因素是火花,促进因素就会煽风点火。 最后,为了使这个有害的过程真正滚雪球,需要一个“加重因素”。 顾名思义,加重因素会加重疾病进程并使其进一步受到损害并通过大脑传播。

请注意,这三个阶段之间没有坚持的边界,某些因素可能属于多种类别。 此外,有许多不同的触发因素,辅助因素和加重因素。 这种多样性可以解释为什么我们在帕金森病患者中看到如此多的差异,因为可能有数十种(甚至于数百种)不同的组合,每种组合都会导致不同的症状和独特的疾病进展。

将帕金森病分为三个时间性阶段对于我们如何治疗帕金森病具有重要意义。如果我们想早点停止疾病,那么我们应该考虑针对触发因素或促进因素。但对于那些已经出现症状的人来说,最有效的治疗方法可能是打消疾病的加重因素的疗法。

我们提议的很可能是不完整的,类别可能仍需要改进,并且可能会出现我们尚未考虑的次要类别和例外情况。我们希望这将导致对这种疾病的更细微的理解,并最终导致更有可能改变进展的疗法。我们的建议还暗示我们需要各种不同的治疗方法,每种方法都需要应用于正确的患者次要组,如果要有效,则需要应用于适当的疾病阶段。虽然这确实增加了我们如何治疗帕金森病以及我们如何设计临床试验的另一个复杂程度,但实际上对于改变每个人的疾病进展可能是极为重要的。

展望未来,我们需要找到测试触发因素,促进因素和加重因素假想的方法。我们希望这将激发一些创新思维和新颖的实验,让我们更近于迫切需要的治疗方法。

例子

触发因素,辅助因素和加重因素之间可能相互作用的两个例子的图表。

TFA examples

A)细菌或過濾性病毒引起胃肠道感染,引发肠道内α-突触核蛋白的积累(被认为是帕金森病的病因)。 2. 由于LRRK2突变(遗传变异)引起的肠道调节异常炎症, 促进疾病从肠道扩散到中枢神经系统(CNS)。3. α-突触核蛋白的繁殖是由于细胞不能正确处理蛋白质聚集体,这加剧了疾病在大脑中的传播,并导致黑质(对于受控运动至关重要的大脑区域)和其他细胞的损失。大脑区域。

B)吸入农药引发嗅球(负责嗅觉的大脑部分)中α-突触核蛋白的积累。 2.老年人接触可能会促进α-突触核蛋白病变进一步传播到中枢神经系统,因为衰老会导致嗅觉壁保护性衬里受损,使其更容易受到环境压力的影响。 3.神经炎症加剧了病理学的传播,并导致黑质和其他大脑区域的细胞损失。

 


 

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